Forschung
Forschungsziele des Kastritis-Labors für Biomolekulare Forschung
Enzymopathien sind Stoffwechselstörungen, die oft genetisch bedingt durch fehlende oder defekte Enzyme hervorgerufen werden. Damit solche defekten Enzyme verhindert, bekämpft oder repariert werden können, ist es wichtig, ihre Struktur, Funktion und Wechselwirkungen und die Komplexe, die sie bilden, idealerweise in ihrem nativen zellulären Kontext aufzuklären.
In ihrer nativen Zellumgebung sind Enzyme weder isoliert noch zufällig verteilt. Stattdessen ko-kompartimentieren sie und interagieren oft transient, um Superkomplexe (allgemein als Metabolon bezeichnet) zu bilden. Durch die Bildung eines Metabolons kann das Zwischenprodukt eines Enzyms direkt an die aktive Stelle des im Stoffwechselprozess nachfolgenden Enzyms weitergeleitet werden. Ihre Rolle und Existenz waren jahrelang biochemisch bekannt, aber aufgrund ihrer schieren Größe und transienten Natur bleibt die Aufklärung ihrer molekularen Organisation eine Herausforderung. Traditionelle Methoden der Strukturbiologie haben uns dabei geholfen, die Struktur und Funktion der einzelnen Enzyme zu verstehen, nicht aber ihre übergeordnete Anordnung und ihre Grenzflächenbildung aufgeklärt.
Mein Forschungsziel ist es, die molekulare Architektur von Metabolonen durch die Integration struktureller, biophysikalischer, biochemischer und bioinformatischer Methoden zu verstehen. Dieser multidisziplinäre Ansatz zielt darauf ab, die molekularen Mechanismen der Zellatmung in atomaren Details aufzuklären. Langfristig sollen mit diesen Methoden die wichtigen zellulären Metabolons erkannt, ihre Komponenten sichtbar gemacht und die Wechselwirkungen zwischen den Molekülen, die diese Aggregate bilden, untersucht werden.
Diese Forschung wird letztlich nicht nur für die Zellatmung neue entscheidende Erkenntnisse liefern, sondern auch eine völlig neue Sichtweise auf die Zellmechanismen im Allgemeinen bieten. Das ungelöste Rätsel der zeitlichen und räumlichen Synchronisation einer Vielzahl von Protein-Untereinheiten zur Erfüllung einer bestimmten Zellfunktion kann durch die Bildung von Superkomplexen aufgeklärt werden. Diese beispiellosen Einheiten bieten einen völlig neuen Weg für ein gezieltes Wirkstoffdesign. Anstatt auf die aktiven Zentren der einzelnen Untereinheiten zu zielen, die viele physikalische und chemische Eigenschaften aufweisen und somit die Spezifität beeinträchtigen, stelle ich mir eine therapeutische Strategie vor, die auf die Schnittstelle zwischen Proteinen im Superkomplex abzielt, die wahrscheinlich einzigartig sind.