Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

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Forschung Prof. em. Dr. Klaus Neubert (Emeritus)

in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Frank Bordusa

Forschungsschwerpunkt: Enzymeffektoren für leukozytäre Peptidasen

Im Mittelpunkt der Arbeiten stehen Design, Chemosynthese und Struktur/Konformations-Wirkungs-Untersuchungen von prolinhaltigen Peptiden und von spezifischen Inhibitoren für leukozytäre Peptidasen als Basisstrukturen für die Entwicklung potenzieller Therapeutika. Dabei kommt der Einschränkung der Konformationsflexibilität der bioaktiven Peptide und Enzymeffektoren zur Wirkungspotenzierung und Verbesserung der Wirkungsselektivität bei gleichzeitiger Erhöhung der Proteolysestabilität und Bioverfügbarkeit (drug delivery) ein hoher Stellenwert zu.

Die Arbeiten betreffen die weitere Entwicklung und Synthese von neuartigen hocheffizienten Protease-Effektoren, ihre enzymkinetische Charakterisierung und ihre Optimierung auf der Basis von Struktur/Konformations-Wirkungs-Untersuchungen. Sie sind Bestandteil des Projektes "Synthese neuer Träger-gebundener dualer Peptidase-Inhibitoren zur Therapie inflammatorischer Erkrankungen", das in enger Kooperation mit der Universität Magdeburg (Dirk Reinhold, Sabine Wrenger, Anja Thielitz) und der IMTM GmbH Magdeburg (Siegfried Ansorge, Michael Täger, Ute Bank) bearbeitet wird.

Besonderes Interesse gilt den beiden Ektopeptidasen Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) und Aminopeptidase N (APN, CD13), denen im Prozess der Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten eine Schlüsselfunktion zukommt.

Eine Hemmung der DP IV-Aktivität durch spezifische Inhibitoren führt zu einer verstärkten Produktion und Freisetzung des immunsuppressiven Zytokins Transforming Growth Factors‑ß1 (TGF-ß1), der über spezifische Signaltransduktionsvorgänge eine Hemmung der DNA-Synthese und der Produktion immunstimmulierender Zytokine (Interleukin 2, 10, 12, g-Interferon) bewirkt. Diese Befunde lassen den Schluß zu, dass die DP IV bei T-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sein könnte. Auf diese Weise könnte sich mit spezifischen DP IV-Inhibitoren eine neue Möglichkeit zur therapeutischen Intervention bei derartigen Erkrankungen eröffnen.

Auch die Aminopeptidase N (APN, CD13) spielt eine zentrale Rolle bei der Differenzierung, dem Wachstum und der Funktion von Immunzellen. Die APN ist eine zellmembranständige ubiquitär vorkommende Zink-abhängige Exopeptidase, die vom N-Terminus von Peptiden einzelne, bevorzugt hydrophobe bzw. basische Aminosäuren (Ala, Arg), abspaltet. Die APN ist identisch mit dem Zelloberflächen-Glykoprotein CD13. Ihr kommt eine Rolle im "Trimming" von T-Zell-Epitopen während ihrer Bindung an MHC-Klasse II-Molekülen zu. Bekannt ist ihre Expression und Regulation auf Lymphozyten. APN-Inhibierung kann das Wachstum und die Migrationsfähigkeit von APN-tragenden Tumorzellen hemmen.

Es konnte eine enge funktionale Beziehung und Kooperativität beider Enzyme nachgewiesen werden, wobei die simultane Verabreichung von APN- und DP IV-Inhibitoren zu additiven bis superadditiven Effekten führt. Mit der kombinierten Hemmung beider Peptidasen ist ein neuartiger Ansatz zur Therapie immunologisch bedingter Erkrankungen gegeben.

Drittmitteleinwerbungen

TitelProjektleiterFördereinrichtung
Synthese neuer Träger-gebundener dualer Peptidase­Inhibitoren zur Therapie inflammatori­scher Erkrankungen
Laufzeit: 2009-2010
Frank BordusaKultusministerium
Land Sachsen-Anhalt
(EFRE-Projekt)

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