Cyclophiline
Eine der drei PPIase-Familien bilden die Cyclophiline. Zu ihnen gehört das prototypische cytoplasmatische CypA, das als erste PPIase 1984 von Fischer et al. entdeckt wurde. In Menschen sind bislang achtzehn Cyclophilin-Isoenzyme mit verschiedenen molekularen Massen beschrieben worden.
Humanes CypB unterscheidet sich von CypA durch eine N-terminale Signalsequenz, die das protein ins ER dirigiert. Humanes CypD wird in die mitochondriale Matrix transportiert.
Solche prototypischen Cyclophiline bestehen nur aus einer funktionalen Domäne, der Cyclophilin-Domäne von ca 160 Aminosäuren. Neben diesen Cyclophilinen gibt es Multidomänencyclophiline, die neben der Cyclophilin-Domäne noch weitere zusätzliche regulatorische Module.
Die dreidimensionale Struktur der Cyclophilin-Domäne ist durch ein von alpha-Helizes gedeckeltes achtsträngiges antiparalleles beta-Fass charakterisiert. Die enzymatischen Parameter der prototypischen Cyclophiline besitzen große katalytische Kraft mit katalytischen Effizienzen nahe dem Diffusionslimit.
Röntgenkristallstruktur von humanem Cyclophilin A im Komplex mit einem Substratpeptid. (PDB ID:1FGL, CypA/VHAGPIAPGQNLER hier gezeigt: AGPIA) orange: Arg55, Gln63, His126 im aktiven Zentrum von CypA. Zhao et al. (1997) Structure 5: 139-146
Viele verschiedene Proteine können funktional mit den verschiedenen Cyclophilin-Isoenzymen interagieren. Cyclophiline sind dadurch in eine Vielzahl verschiedener physiologischer und pathophysiologischer Prozesse involviert. Zum Beispiel spielt CypA bei der Infektion durch HIV und HCV eine Rolle. CypB ist an der Fibrillenbildung von Kollagen beteiligt und CypD kontrolliert die Bildung der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore. Die Bildung des Komplexes aus CypA und seinem Inhibitor Cyclosporin A (CsA) vermittelt die klinische Immunsuppression, die wichtig für die Verhinderung der Organabstoßung bei der Transplantation ist.
Einige Cyclophilin-Isoenzyme können neben ihrem intrazellulären Vorkommen auch im extrazellulären Raum auftreten. Diese Cyclophiline sind an der Zell-Zell-Kommunikation beteiligt. Sie lösen verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden aus, die an Entzündungsprozessen beteiligt sind. Das heißt, der extrazelluläre Teil der Cyclophiline spielen eine Rolle bei akuten und chronischen Entzündungserkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Sepsis oder Gefäßerkrankungen.