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FKBP

Die FK506-bindenden Proteine bilden eine Familie der PPIasen, die strukturell nicht mit den Cyclophilinen verwandt ist. Der Name dieser Proteine besitzt seinen Ursprung in der hohen Affinität zum Peptidmakrolid FK506.

FKBP werden ubiquitär exprimiert und evolutionär hoch konserviert. Sie besitzen eine typische Architektur, die durch ein vier- bis sechssträngiges antiparalleles beta-Faltblatt und eine alpha-Helix charakterisiert ist.

Röntgenkristallstruktur von humanem FKBP12 im Komplex mit dem Inhibitor Rapamycin. (PDB ID:1FKB, FKBP12/Rapamycin) orange: Asp37, Phe99 im aktiven Zentrum von FKBP12. Van Duyne, G.D., et al. (1991) J.Am.Chem.Soc. 113: 7433

Röntgenkristallstruktur von humanem FKBP12 im Komplex mit dem Inhibitor Rapamycin. (PDB ID:1FKB, FKBP12/Rapamycin) orange: Asp37, Phe99 im aktiven Zentrum von FKBP12. Van Duyne, G.D., et al. (1991) J.Am.Chem.Soc. 113: 7433

Röntgenkristallstruktur von humanem FKBP12 im Komplex mit dem Inhibitor Rapamycin. (PDB ID:1FKB, FKBP12/Rapamycin) orange: Asp37, Phe99 im aktiven Zentrum von FKBP12. Van Duyne, G.D., et al. (1991) J.Am.Chem.Soc. 113: 7433

In Menschen gibt es sechzehn FKBP-Isoenzyme, die unterschiedliche molekulare Massen und verschiedene subzelluläre Lokalisationen besitzen. Sechs humane FKBP sind im ER lokalisiert. Das häufigste humane FKBP ist das zytoplasmatische FKBP12, das nur aus der FKBP-Domäne besteht. Dieses Enzym ist an der Regulation von intazellulären Ca2+-Kanälen, dem Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor und dem Ryanodinrezeptor, beteiligt. In Säugern ist FKBP12 essentiell, FKBP12-defiziente Mäuse sterben in der Regel während der Embryonalentwicklung.

Neben den FKBP, die nur aus der FKBP-Domäne bestehen, wie dem FKBP12, gibt es auch FKBP, die aus mehreren Domänen gebildet werden. In Menschen werden eine oder mehrere FKBP-Domänen durch EF-Hand-Domänen oder TPR-Domänen ergänzt.

Die TPR-Domänen von FKBP51 und FKBP52 vermitteln die Bindung der Proteine an das Hitzeschockprotein Hsp90 im Steroidhormonrezeptorkomplex. Die PPIasen sind an der Regulation der Signalweiterleitung durch den Steroidhormonrezeptor beteiligt.

Ähnlich wie im Falle von CypA und Cyclosporin A bildet FKBP12 mit den immunsuppressiven Substanzen FK506 bzw. Rapamycin Komplexe. Durch diese Komplexe wird die klinische Immunsuppression vermittelt, die wichtig für die Verhinderung der Organabstoßung bei der Transplantation ist.

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